TÜRKİYE’DE LİMBAL KÖK HÜCRE YETMEZLİĞİNE ARTIK HÜCRESEL TEDAVİ ÜRÜNÜ İLE ÇARE ÜRETİLEBİLİYOR

Doç. Dr. Özlem Barut Selver, Prof. Dr. Utku Ateş ve Dr. Mehmet Gürdal
Doç. Dr. Özlem Barut Selver, Prof. Dr. Utku Ateş ve Dr. Mehmet Gürdal

Ege Üniversitesi Öğretim Üyesi Doç. Dr. Özlem Barut Selver, Dokuz Eylül Üniversitesi
Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı’nda tez çalışmasıyla başladığı kök hücre araştırmalarını, 19 yıldır büyük bir emek ve titizlikle yürütüyor. Dr. Selver, TUBİTAK TEYDEB 1512 Girişimcilik Destek Programı kapsamında, Biyomühendis Dr. Mehmet Gürdal’la (PhD) kurduğu LimbuStem şirketi kapsamında çalışmalarına devam ediyor. Şirket, kök hücre ve organ nakliyle ilgili mevzuatlara uygun nitelikteki bir kuruluş olarak gerekli laboratuvar imkanlarını karşılayan Stembio firmasıyla da iş birliği yaptı. Bu iş birliğiyle ihtiyacı olan hastalar için limbal kök hücre üretimi ve hastalara nakledilmesi sağlanıyor.

Türkiye’de geleneksel yönteme alternatif sağlayacak, kültüre limbal kök hücrelerin nakledilmesini sağlayan bu hücresel tedavi yöntemi ile ilgili olarak Doç. Dr. Özlem Barut Selver, Kurucu Ortağı Biyomühendis Dr. Mehmet Gürdal ve Stembio Kurucu Ortağı ve Genel Medikal Direktörü Prof. Dr. Utku Ateş’ten bilgi aldık.

DOÇ. DR. ÖZLEM BARUT SELVER: “ÜLKEMİZDE KÜLTÜRE LİMBAL KÖK HÜCRE TEDAVİSİNİ ULAŞILABİLİR HALE GETİRDİK”

Şirketinizin ismi LimbuStem nereden geliyor?
Limbus, gözde kök hücrelerinin yerleştiği yerin ismidir. Kök hücre anlamına gelen “Stem Cell” ile limbusu birleştirerek şirketimizin ismini belirledik.

Limbal kök hücreyle ilgili bilgi verir misiniz?                                                            Kornea yüzeyini oluşturan epitel tabakası, vücudumuzdaki diğer epitel tabakaları gibi sürekli yenilenmektedir. Kapak hareketi nedeniyle de bu bölgedeki yenilenme cilt epiteline göre oldukça hızlıdır. Bu yüzeyi yenileyen hücreler, gözün limbus kısmında yer almaktadır ancak limbus bölgesine bakıldığında buradaki hücrelerin yalnızca yüzde 1’inin kök hücre olduğu bildirilmektedir.

Yüzde 1 oranı çok düşük değil mi?
Kemik iliğinin kök hücre oranı ile karşılaştırdığımızda, limbustaki kök hücre oranı yaklaşık 10 kat daha fazladır bu açıdan baktığımızda bu oranın iyi bir düzeyde olduğunu söyleyebiliriz. Bu kök hücre kapasitesi, korneanın güçlü bir rejenerasyon yani yenilenme yeteneğini sağlar.

Yalnızca kornea nakli, görme problemini çözmede yeterli olmuyor mu?            Limbal kök hücre yetmezliğinde sadece kornea nakliyle görme problemini çözemiyoruz. Korneanın santral bölgesinin değiştiği kornea naklinden sonra, bu hastalarda ancak 3-4 ay
kornea saydamlığı sağlanabilmekte. Bu sürenin sonunda kornea yüzeyindeki epitel hücreleri yenilenemediği için gözde yaralar açılıyor. Vücut, açık yaraya duyarlı olduğundan en yakın
anatomik yapı olan konjonktiva, bu yaranın üzerini kapatıyor ancak bu konjonktiva dokusu saydam olmadığı için görüşü engelleniyor. Bu nedenle limbal kök hücre yetmezliği tedavisini sağlayabilmek için eksik kök hücreleri yerine koymak esastır.

Peki, bu durumdaki hastalara sürekli üst üste kornea nakli yapılabilir mi?
İlk kornea naklinden sonra yapılan tekrar nakillerin, klinik başarısı giderek azalmaktadır. Limbal kök hücre yetmezliği varlığında, yalnızca göz delinmesi gibi acil durumlarda kornea nakli yapıyoruz bunun dışında tek başına kornea nakli yapmıyor, önce kök hücre nakli sonrasında ihtiyaca göre kornea nakli planlıyoruz. Etkilenmenin yüzeyel olduğu limbal kök hücre yetmezliklerinde sadece limbal kök hücre nakli yaparak kornea nakline gerek kalmaksızın tedavi edebildiğimiz hastalar da var.

Limbal kök hücre nakline daha çok kimler ihtiyaç duyuyor? Yılda
tahminen kaç vaka oluyor?
Limbal kök hücre yetmezliğinin sıklığı, son yıllarda 1/2000 oranlarında bildirilmekte, bizim ülkemizde konuyla ilgili epidemiyolojik çalışma olmamakla beraber bu oran göz önüne alındığında 40 bine yakın hastanın mevcut olduğunu öngörebiliriz. Limbal kök hücre yetmezliğinin en sık nedenini kimyasal yanıklar oluşturmakta. İngiltere’de, limbal kök hücre yetmezliği ile sonuçlanacak ağır kimyasal göz yaralanmaları için yıllık yeni vaka sayısı 148 olarak bildirilmekte. Bu sayıdan yola çıkarak nüfusu da göz önünde bulundurduğumuzda, Türkiye’de de her sene toplam hasta sayısına, yaklaşık 500 yeni vaka eklendiğini tahmin ediyoruz.

Tedavide daha önce ne yapılıyordu?
Limbal kök hücre yetmezliğinin geleneksel tedavisi 1989 yılından bu yana yapılmakta olan limbal doku naklidir. Bu işlemde aynı cerrahi seansta sağlam gözden alınan yaklaşık 90 derece limbal doku, hasta göze nakledilmekte.

Bu yöntem neden yetersiz bulunuyor?
Bu yöntemin en önemli dezavantajı, sağlam gözden alınan parçanın büyüklüğü nedeniyle sağlam gözde oluşan potansiyel risk ve işlemin aynı gözden bir kere daha tekrarlanamamasıdır.

TEDAVİDE BAŞARI YÜZDE 90’LARIN ÜZERİNE ÇIKABİLİR

Yeni yöntemle uygulama açısından neler değişti?
Yeni yöntemde, geleneksel yöntemde alınan dokunun onda biri sayılabilecek 1 milimetrelik küçük bir doku alıyoruz. Bu parçayı laboratuvarda büyütüyoruz sonra hasta gözün üzerine naklediyoruz. Bu tedavinin başarısı yaklaşık yüzde 80 düzeyinde.

Bu yeni yöntemin avantaj ve dezavantajları neler?
Bu yöntemin en önemli avantajı sağlam gözün riske atılmaması. Geleneksel yöntemin risk potansiyeline bu yöntem on kere tekrarlandığında ulaşılıyor. Bu düşük risk sayesinde tedavinin tekrarlanması mümkün olarak başarıyı yüzde 90’ların üzerine çıkarabilme şansı mevcut.
Yöntemin en önemli dezavantajı ise pahalı olması. Hücresel bir tedavi ürünü olması dolayısıyla tabi olunan yasal mevzuatlar bulunmakta. Bu mevzuatlar uyarınca gerekli izinleri
bulunan, iyi uygulama koşullarına sahip laboratuvarların maalesef ki üretim prosedürleri hem teknik hem alt yapı hem de özellikli sarfları nedeniyle çok maliyetli olmakta.

Bu tedavi ürününün dünyada muadili var mı?
Limbal kök hücre içeren EMA onaylı bir tedavi ürünü, şu anda Avrupa Birliğine üye ülke vatandaşlarının kullanımı için bulunmaktadır.

Sizin ürününüzün mevcut üründen farklılıkları ya da öne çıkan özellikleri neler?
Bizim ürünümüz, dünyadaki muadilinden farklı olarak tek hücre şeklinde değil doku kültürü
olarak üretilmekte. Muadil ürünün üretim sürecinde hayvansal kökenli malzemeler kullanılırken, bizim üretim sürecimizde kullanılan malzemeler tamamen insan kaynaklıdır. Bu malzemelerin başında amniyon membranı ve hastanın kendisinden alınan serum bulunmaktadır. Bizim ürünümüzün yine amniyon membran transplantasyonu ile benzer şekilde bir cerrahi uygulama prosedürü mevcuttur. Ülkemizde göz yüzey cerrahisi yapan göz hekimlerinin neredeyse tamamının amniyon membran nakli konusunda tecrübeli olmaları, bizim ürünümüz için de cerrahi uygulama kolaylığı sağlamaktadır.

Türkiye’de uygulanabiliyor olmasının avantajları neler olacak?
Bu yöntemin Türkiye’de uygulanmasının ciddi avantajları bulunmakta. Normalde yalnızca Avrupa vatandaşlarına uygulanabilen ve yaklaşık 100 bin sterlin gibi bir ücreti olan alternatif ürünü, ülkemiz öz kaynakları ile geliştirilmiş bir ürünle daha ekonomik olarak ulaşılabilir kılmış olacağız. Ülkemizde bulunan mevcut hastalara ilaveten, sağlık turizmi kapsamında yurt dışında tedavi bekleyen hastalara da ulaşmayı planlıyoruz.

TALEP EDEN HEKİMLERİN HASTALARI İÇİN KÖK HÜCRE ÇOĞALTILABİLECEK

Bu uygulamada göz hekimleri ve hastalarına destek olurken nasıl bir yöntem izleyeceksiniz?
Buradaki modelimiz şöyle olacak: Hastanın başvurduğu kurumdaki sorumlu hekim uygulamayı planladığında bize ulaşacak. Uygun koşulların sağlanması durumunda, gerekli mutabakata varıldığında sorumlu hekim laboratuvara ulaştırmak üzere hastanın sağlam gözünden biyopsi alarak bize transfer edecek. Bu doku, laboratuvarda çoğaltılıp gerekli kalite kontrolleri yapıldıktan sonra hastaya nakledilmek üzere sorumlu hekimin kurumuna transfer edilecek. Böylece sorumlu hekimle hasta arasındaki ilişki kopmadan, tamamıyla hastanın kendi hekimi tarafından tedavi edilmesi sağlanacak. Hekimler, gönderdiğimiz bu çoğaltılan hücrelerin naklini kendi bağlı bulundukları kurumun ameliyathanelerinde gerçekleştirecek.

Tüm göz hekimleri çoğaltılmış bu parçanın naklini yapabilir mi?
Özellikle oküler yüzey cerrahisi konusunda tecrübeye sahip tüm göz hekimleri bu prosedürü rahatlıkla gerçekleştirebilir. İşlemin kendisi, temel olarak amniyon membran nakline
benzemekte olup önemli bir farkı, hücrelere zarar vermemek için azami dikkat gerekliliği oluşturmaktadır.

KÖK HÜCRE ORANINI ARTIRAN EKSTRAKT

Bununla bağlantılı olarak süregelen farklı araştırmalarınız mevcut mu?
Konuyla ilgili birçok araştırma  yürütüyoruz. Amniyon membranı hem klinikte hem de hücre kültürü işlemlerinde sıklıkla kullanılan bir materyal olup bu materyalden maksimum faydayı sağlayabilmek adına ekstraksiyonunu yaptığımız çalışmalarımız mevcut. Yakın zamanda bu ekstraktın kullanımının, kültüre edilmiş limbal hücrelerin içerisindeki kök hücre oranını arttırdığını gösterdik. Bu konuyla ilgili olarak yaklaşık 4,5 milyon lira bütçeli projelerimizle araştırma yapmaya devam ediyoruz. Bu sözü geçen ekstrakttan hazırlayacağımız damlayı
sadece kök hücre oranını artırmak için değil, iyileşmeyen kornea yaralarının tedavisinde de kullanılır kılmayı planlamaktayız.

STEMBIO İLE BEŞ YILLIK ANLAŞMA SAĞLANDI

Stembio ile iş birliği süreci nasıl sağlandı?
Hücresel tedavi uygulamaları için mevzuatlara uygun standartlara sahip
laboratuvarların kurulma süreci, uzun soluklu ve ekonomik olarak da zorlu
bir süreç. Bu nedenle yeniden bir laboratuvar kurmak yerine yalnızca Türkiye’de değil, Avrupa’da da doku ve hücre üretim ve saklanması alanında yetkinliğe sahip laboratuvar alt yapısı bulunan Stembio firması ile iş birliği yapmaya, onların altyapı desteğinden ve insan kaynaklarından yararlanarak yolumuza devam etmeye karar verdik. Bu amaçla Stembio ile 1 Kasım 2022’de, beş yıllık bir sözleşme imzaladık.

PROSPEKTİF ÇALIŞMAYLA ON HASTA TEDAVİ EDİLMİŞTİ

Stembio’dan bahseder misiniz, nasıl tanıştınız?
Stembio, TÜBİTAK Gebze Yerleşkesi’nde kurulu Marmara Teknokent’te yer alan Marmara
Araştırma Merkezi’nde faaliyet gösteren bir şirket. Stembio kurucu ortağı Prof. Dr. Utku Ateş
ile Ege Üniversitesi’nin Kordon Kanı yöneticisiyken beraber gerçekleştirdiğimiz 1005 TÜBİTAK projesi sayesinde tanışmıştık. Proje kapsamında, 2015-2018 yılları arasında, limbal kök hücre yetmezliği bulunan 10 hastaya hücresel tedavi uygulaması yaptığımız bu prospektif çalışmada elde ettiğimiz verileri sağlık bakanlığına bildirmiştik. Dr. Ateş, aynı zamanda sağlık bakanlığında hücresel tedaviler konusunda danışmanlık yapmakta olup EMA Mevzuatı’nın Türkiye’deki mevzuata uyarlanmasına destek vermiştir. Tüm süreçlere ve mevzuata hâkim bir ekip şeklinde koordineli olarak çalışıyor olmamız gerekli basamakları güvenli bir şekilde tamamlamamızı sağlamaktadır.

 

LİMBUSTEM KURUCU ORTAĞI DR. MEHMET GÜRDAL: “LİMBAL KÖK HÜCRELERİN
LABORATUVAR ORTAMINDA ÇOĞALTILMASINDAKİ BAŞARI VE KALİTEYİ ARTIRMAK İÇİN DAHA İLERİ TEKNOLOJİK YÖNTEMLER GELİŞTİRMEK ÜZERE ÇALIŞMALARIMIZ HIZ KESMEDEN DEVAM EDİYOR”

Doç. Dr. Özlem Barut Selver’le yaklaşık 15 yıldır birlikte çalışan, Limbustem kurucu ortağı Dr. Mehmet Gürdal, bir yandan da akademik çalışmalarına devam ediyor. Yüksek lisans ve doktora çalışmalarını korneal doku mühendisliği alanında, limbal kök hücrelerin laboratuvar ortamında daha etkin çoğaltılması konusundaki araştırmalarıyla tamamlayan Dr.
Gürdal, İrlanda University College Dublin (UCD)’de gerçekleştirdiği doktora sonrası araştırmalarla, kök hücre çoğaltımında kullanılan yüzey materyallerini geliştirerek daha teknolojik yöntemlerin etkinliği üzerine çalışmalar yaptı.
Dr. Gürdal, “Özellikle, günümüzde altın standart konumda olan amniyon membrana alternatif sistemler örneğin otolog hücre temelli nakledilebilir ektrasellüler matrisler
geliştirmek, limbal kültür üretimi ve naklini daha başarılı ve güvenilir hale getirecektir. Bu sistemleri geliştirmemiz, globalde yetkin bir konuma gelmemizi ve teknoloji transferini ülkemizden dışa yapmamıza olanak sağlayacaktır.” diyor.

PROF. DR. UTKU ATEŞ: “BURASI BİR BİYOTEKNOLOJİ ÜSSÜ”

Stembio Kurucu Ortağı, aynı zamanda Medikal Direktörü olan Prof. Dr. Utku Ateş, Ege Tıp Fakültesi mezunu. Histoloji ve embriyoloji alanında uzman olan Prof. Dr. Ateş, ilk olarak tüp bebek alanında çalışmalarına başladı. Daha sonra çalışmaları somatik kök hücrelerine yönelerek Ege Üniversitesi Kordon Kanı Bankası Komisyon Başkanlığı görevini yürüttü. 2012’de
FlorenCell Hücre Doku Merkezi Kurucusu ve Merkez Sorumlusu oldu. Yaklaşık 20 yıldır Sağlık Bakanlığı’nın bilim kurullarında görev alıyor. Mevzuatların hazırlanması ve denetçi eğitimleri gibi birçok konuda danışmanlık yapıyor. Dr. Ateş, aynı
zamanda Avrupa Konseyi “Guide to the Safety and Quality Assurance for the Donation, Procurement, Testing, Processing, Preservation, Storage and Distribution of Tissues and Cells” Hazırlama Çalıştayı Üyesi.

Stembio Kurucu Ortağı aynı zamanda Medikal Direktörü Prof. Dr. Utku Ateş, Stembio’nun bir biyoteknoloji üssü olduğunu belirterek yaptıkları genel çalışmalarla ilgili şu bilgileri verdi:
“İnsandan elde edilebilen tüm hücreleri ve dokuları işleyebilme kabiliyetine sahibiz. Aynı zamanda kalite kontrolleri, mikrobiyolojik analiz ve depolama gibi aşamaları da gerçekleştiriyoruz. Lojistik süreçler, tankların sıcaklıkları, nem ve basınç gibi tüm parametreler monitörize edilerek kayıt altında tutuluyor ve online olarak takip ediliyor. Olağan dışı bir durumda ilgili birimlere otomatik uyarı veriliyor ve bu sayede hızlı müdahale sağlanıyor. Uluslararası platformda, buradaki donanım ve akışla ilgili her şeyin yazılı kuralları var. Biz burada AB mevzuatları ile uyumlu şekilde geleceğin tıbbının zeminini hazırladık, doku, hücre ve genle ilgili ileri teknoloji içeren çalışmalarımıza tüm hızla devam ediyoruz.”
Prof. Dr. Ateş, Türkiye’de bu alanda yapılan mevzua  çalışmalarıyla ilgi olarak da şunları söyledi:
“1979 yılına ait organ ve doku yasamız var. Bu yasa, modern tıptaki gelişmelere bağlı olarak yönetmeliklerle güncelleniyor, yenileniyor, gelişiyor. Uluslararası mevzuata uygun olarak Avrupa direktifleri doğrultusunda, Türkiye’de bir sene sürdürülen çalışmayla 2010’da insan doku ve hücrelerinin insanda kullanılmasına yönelik kalite güvenlik yönetmeliği yayımlanmıştı. Buna bağlı tebliğler de hazırlandı. Tüm mevzuat, Avrupa ve Amerika ile eş olmak üzere Türkiye’nin özel ihtiyacına yönelik olarak yenilendi. İlave olarak Dünyada artık doku ve hücreleri İleri Tedavi Tıbbı Ürünü (İTTÜ) terimiyle ifade ediliyor. Türkiye, bu anlamda hem ABD hem de AB’deki mevzuatları yakından takip ediyor ve ülkemizde bu mevzuat doğrultusunda hazırlanan İTTÜ Yönetmeliği bulunmakta. Mevzuatların detaylı bir şekilde oluşturulmasından önce Türkiye’de kornea dışında bir bankamız yoktu. Bu sürecin getirdiği artılar olarak çeşitli hücre ve doku bankalarının oluştuğunu söyleyebiliriz.”

Ophthalmology Life 43. Sayı / Ocak 2023